Alzheimer’ı Çözecek İpucu Epigenetik Biliminde Mi Saklı?

Hücre boyutundan organizma boyutuna gelirken pek çok işlevin pek değişmeden devam ettiğine şahit olmak kocaman bir gülümseme ve büyümüş gözler için yeterli oluyor. Hücrelerden oluştuğumuzu düşündüğümüzde, aslında çok ilginç bir durum gibi görünmüyor ancak yaşamın ne kadar güzel ve ilginç olduğunu ne sıklıkla fark ediyoruz?

Epigenetik

Nasıl ki bizler kendimizi sözlü veya yazılı diller vasıtasıyla ifade ediyoruz, aynı durum hücreler için de geçerli. Bizler bir kelimeyi seslendirirken vücudumuzun pek çok yapısı çalışıyor. Gırtlak sesi oluşturuyor, ağzımızdaki yapılar sese şeklini veriyor ve kelimemiz hazır. Hücrede DNA’mızın kelimeleri olan proteinlerin yolu da kısa değil. Onlar da şekillenmeden anlam kazanmıyorlar.

DNA’mız bizler için gerekli bütün genleri içeriyor fakat bu genlerin hepsi, her an aktif olarak çalışmıyor. Hangi proteinlerin oluşacağı konusunda kararı veren her ne kadar DNA’mızdaki genler gibi görünse de, epigenetik faktörler, kromatin yapıda sebep oldukları değişimlerle protein yapımını kontrol ederek hücremizin kaderini değiştiriyor.

Epigenetik faktörlerin genleri açıp kapattığını söylersek yanılmış olmayız. Histon yapısındaki değişiklikler ve DNA metillenmesi temel olarak epigenetik değişikliklere imkan sağlar. Meraklısı için detayına girelim: DNA metilasyonu genin baskılanmasını sağlarken histon asetilasyonu genleri ‘açar’. Asetilasyon, histon asetil transferaz enzimleri(HAT) ile gerçekleştirilir ve tam tersi işlevi histon deasetilasyon enzimleri (HDAC) yerine getirir.

Genin içerisinde olduğu işlevlerde epigenetik de etkilidir. Böylece epigenetiğin bütün organizma üzerinde büyük bir etkisi olduğunu rahatlıkla görebiliriz. Yani, patron epigenetiktir. Epigenetik değişiklikler pek çok hastalıkla ilişkilendirilmiştir. Bunlara obezite, diyabet gibi metabolik ve Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneretif hastalıkları örnek olarak verebiliriz.

Genetiğimize oranla daha dinamik olan epigenetik; stres, beslenme biçimi ve sigara kullanımı gibi çevresel faktörlerden de doğrudan etkilenir. Ayrıca kalıtsal olarak da aktarılır dolayısıyla şu an yaptıklarınız, gelecek nesilleri de etkiliyor diyebiliriz.

Alzheimer

Alzheimer birden fazla genin ve çevresel faktörlerin etkili olduğu kompleks bir hastalıktır. Hastalığın tanımı ilk kez 1906 yılında, Alman nörolog Dr. Alois Alzheimer tarafından yapıldı. Alzheimer yaşlılıkta görülen demansın en yaygın türüdür. Yeni öğrenilen bilginin hatırlanmasında yaşanılan güçlük, sık görülen erken belirtilerden birisidir. Beyinde yaşanan mikroskobik gelişmeler ise ilk semptomun görülmesinden çok daha önce başlamış oluyor.


Ek okuma: Alzheimer Hastalarının Beynine Yakından Bir Bakış


Nörodejeneretif bir hastalık olan, yani beyindeki nöronların yıkımına neden olan Alzheimer hastalığında hücreler arasında biriken beta amyloid plaklar toksik hale gelerek nöronların işlevlerini bozarlar. Görülen bir diğer değişiklik ise sağlıklı bireyde hücrelerin içinde taşımada önemli bir işlevi olan mikrotübüllere bağlı olan tau proteinlerinin anormal bir şekilde mikrotübüllerden ayrıldıktan sonra birleşerek nörofibriler yumaklar oluşturmasıdır. Bu da hücrede taşıma sistemini bozarak nöronların ölümüne ve bunun sonucunda hafıza kaybına sebep olur.

Alzheimer’ı Çözecek İpucu Epigenetik Biliminde Mi Saklı?

Tek yumurta ikizleriyle yapılan çalışmalarda bir hastalığa yatkınlık genetik olarak açıklanamaz çünkü DNA’lardaki farklılık yok denecek düzeydedir. Bu değişiklikler epigenetik ile anlaşılabilir. Alzheimer hastalarında, hastalığın önemli bir belirteci olan beta amyloid plakların oluşumuna katılan üç gende mutasyon olduğu bulunmuştur. Beta amyloid proteinlerinin öncülü olan proteini (APP) kodlayan gen bunlardan birisidir. APP kodlayan gen metilasyon için uygun bir bölgedir. Tau proteinlerini kodlayan genlerdeki mutasyonların ise genetik olarak Alzheimer ile bağlantılı olduğu henüz gösterilememiştir. Alzheimer hastalığında görülen farklı gen ifadelerini gen düzeyinde açıklayamıyorsak, belki epigenetik olarak açıklayabiliriz.

Alzheimer hastalığında hipometilasyon, yani metilasyonun azlığı gösterilmiştir. Bunu APP kodlayan gen bölgesi için düşünürsek az metilasyon daha fazla beta amyloid protein anlamına gelmekte ve bu da plakların oluşmasına giden yolu açmaktadır. Bir başka çalışmada ise hafıza ve öğrenmeyle ilgili genlerin ifadesini kontrole yardımcı görev yapan histon deasetilaz 2 (HDAC 2) enziminin artışı gösterilmiştir. Deasetilasyonun genler üzerinde kapatıcı etkisi olduğunu hatırlatmak isterim. Hastalığın erken safhalarında yaşanılan hafıza ve öğrenme sorunlarının bu enzimin artışıyla ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Tedavi?

Alzheimer hastalığının tam bir tedavisi ve ilerlemesini durduracak ya da yavaşlatacak kesin bir yol henüz bulunmamakla birlikte semptomlarına yönelik seçenekler bulunmakta.

Peki epigenetik semptomlara karşı yardımcı olabilir mi? Bu sonuca varmak için henüz belki erken, ancak Alzheimer hastalık modeli oluşturulan Drosophila sinekleri üzerinde yapılan testler umut verici. Yükselen histon deasetilaz 2 enziminin (HDAC2) bozduğu epigenetik dengeyi yapılan çalışmada dengeleyen bilim insanları sineklerin daha önce yapabildikleri davranışları hatırlamalarını ve tekrar öğrenebilmelerini sağladılar. Ayrıca bu çalışmada yükselen HDAC2 yüzünden beyin fonksiyonlarıyla ilgili kapanan on bir genden dokuzunun tekrar açıldığını tespit ettiler.

Epigenetik üzerinden ilaç çalışmaları, mekanizmaların daha iyi anlaşılmasıyla daha da hız kazanacaktır. Epigenetik modifikasyonlarda değişikliği hedefleyen ilaçları değerli buluyorum.  Hastalıklara sebep olan genetik mutasyonların aksine, epigenetik faktörler geri dönüştürülebilir ve ilaçların hedefi olabilirler.


Kaynaklar ve ileri Okuma:

Makale Genetics of Alzheimer’s Disease: A Centennial Review

Makale Epigenetics in Alzheimer’s disease: A Focus on DNA Modifications

Makale Restoring Tip60 HAT/HDAC2 Balance in the Neurodegenerative Brain Relieves Epigenetic Transcriptional Repression and Reinstates Cognition

Makale Psikiyatrik Bozukluklar ve Epigenetik

Haber  Could We Reverse Alzheimer’s Symptoms by Restoring Epigenetic Balance?

Görsel Freepik.com


NöroBlog’u Patreon üzerinden desteklemek için: patreon.com/NoroBlog

Dr. Kızıl ve Ekibinden Alzheimer Hastalığı Alanında Önemli Bir Çalışma

Anasayfamızdan daha fazla sinirbilim yazısına ulaşabilir, podcast ve videolarımıza erişebilirsiniz.

Merhabalar ben Mustafa Güven. 1999 yılında Malatya'da doğdum. Her dört senede bir farklı şehirlerde eğitim gördüm. Malatya, Bitlis, Ankara ve şimdi Van. Şu anda Van Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde okuyorum. Yeni bilgiler öğrenmekten ve paylaşmaktan büyük keyif alıyorum. Hayatım boyunca merak ettiklerimin peşinde oldum ve böyle devam etmeyi umuyorum. İletişim: mgguvenmustafa@gmail.com