Amyotrofik lateral skleroz (ALS) nörodejeneratif bir motor nöron hastalığıdır.
Hastalığın başlangıcında kaslarda güç kayıpları kendini gösterir. Her hastada başlangıç evresi farklılık gösterebilir. Özellikle el ve ayak kaslarında yaşanan güçsüzlükler, yürüme esnasında yaşanan ve sık tekrarlanmaya başlayan tökezlemeler ve kas seyirmeleri
hastalığın başlangıç evresi belirtilerindedir. İlerleyen evrelerde bu belirtiler hastanın yaşamını kısıtlayacak kadar artar ve yutkunma, yeme zorlukları ile nefes alma zorlukları hastalıkta son evreye yaklaşıldığını gösterir.
Yapılan son çalışmalar gösteriyor ki, hastalık sürecinde hafıza sorunları ve mental bozukluklar da ortaya çıkabilir. Bu durum hastalığın kompleks yapısını ortaya koyan yeni bilgilerden biridir. Hastalığın tedavisi olmamakla birlikte, ilaç tedavisiyle sinirsel hasarın geciktirilmesi mümkündür. Tanıda kullanılan yöntemler arasında elektromiyografi (EMG), manyetik rezonans görüntüleme (MR) ve bazı kan testleri bulunmaktadır.
Hastalığın moleküler mekanizmasına baktığımızda oldukça karmaşık yolaklarla karşı karşıya kalırız. Belirli genlerde meydana gelen çeşitli mutasyonlar, bir çok moleküler yolağın etkisi ile motor nöronlarda meydana gelen işlev bozuklukları, mitokondriyel işlev bozuklukları ve vücutta bir denge mekanizması olan otofajide ortaya çıkan fonksiyonel bozukluklar bugüne kadar hastalığın patofizyolojisi ile ilişkilendirilmiş moleküler mekanizmalardan sadece bir kaçıdır.
Motor nöron kayıplarının moleküler sebepleri incelendiğinde, listede yer alan pek çok moleküler mekanizmanın etkisine rastlarız. Örneğin, SOD1 geni, ALS hastalarında yanlış katlanmış durumdadır. Bu sebeple asıl işlevini gerçekleştiremez ve bu işlev bozukluğu sonucunda hücreye zararlı oksijen radikalleri motor nöronlarda ölüme sebep olur. Fakat ilginçtir ki hayvan modellerinde yapılan bazı çalışamalara göre, SOD1 geninde transkripsiyon mekanizması oldukça normaldir. Bu da, translasyon veya post-translasyonel mekanizmalar gibi ileri süreçlerin proteinin yanlış katlanmasına sebep olabileceği düşüncesini akla getirir.
Bir başka örnek ise TDP-43 genidir. Bu genin mutasyon sonucunda yanlış katlanması özellikle astrosit hücrelerinde fonksiyon kayıplarına yol açar ve motor nöronlarda özellikle mitokondriyel mekanizmanın dinamiğini bozarak hasarlara sebep olur.
Hedef moleküler yolaklardan biri, normal dinamiği bozulan proteinlerin motor nöronlarda çözülemeyen yanlış katlanmış protein birikimlerine yol açmasıdır. Bunun sonucunda akla gelen ilk mekanizma ise, 2016 yılında Yoshinori Ohsumi’ye Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülünü almaya hak kazandıran, hücrede bir denge hali yaratan otofaji mekanizmasıdır. Otofaji, hücrede artık işlev görmeyen organel ve gereksiz materyallerin yıkımı ile bir geri dönüşüm ağı sağlayan çok yönlü bir mekanizmadır ve bir çok nörodejeneratif hastalığın (Alzheimer, Parkinson gibi) temelinde otofaji mekanizmasının bozulması yatar.
Otofaji mekanizması bozulduğunda hücrenin yıkım ve geri dönüşüm ağı bozulmuş olur ve böylece hedef nöronlarda biriken proteinler yıkılamaz. Biriken işlevsiz protein agregatları, nöronlar arasındaki sinapslarda kayıplara ve nihayetinde birbiri ile bilgi aktarımı sağlayamayacak duruma gelen nöronların ölümlerine yol açar.
Motor nöron kayıplarının temelinde olduğu düşünülen bir başka sebep ise hücre iskeleti elemanlarının işlevsel bozuklukları sonucu aksonal taşımada ortaya çıkan hasarlardır. Aktin polimerizasyonunda bozukluk sonucu oluşan tübülin destabilizasyonuyla birlikte akson boyunca ilerleyen taşıma sistemi bozulur ve bu da sinir hücreleri arasındaki iletişimi bozarak motor nöron hücrelerinde hasarlar yaratır.
Nöroinflamasyon, oligodendrosit işlev bozuklukları, hücrelerdeki DNA onarımı mekanizmasının bozuklukları, vezikül taşıma sisteminde meydana gelen bozulmalar, hücre transkriptomik sisteminde meydana gelen aksamalar hastalığın patolojisine katkıda bulunan yolaklardır. Tüm bu moleküler yolakların katkılarıyla ortaya çıkan sinaps kayıplarıyla motor nöron hücreleri işlev kayıpları sonucunda işe yaramaz hale gelirler. Hücrenin temel kimliği olan DNA’dan başlayarak RNA metabolizmasındaki bozukluklarla devam eden motor nöron hasarı oldukça kompleks yolaklarla bir çok mekanizma üzerinden oluşmaktadır.
Özetle, ALS’yi daha iyi anlayabilmemiz için biyokimya, genetik, moleküler biyoloji ve sinirbilim gibi temel alanlarda sahip olduğumuz bilgileri harmanlayarak bütünsel yaklaşımlar elde etmeye ihtiyacımız var.
***
Anasayfamızdan daha fazla sinirbilim yazısına ulaşabilir, podcast ve videolarımıza erişebilirsiniz.
***
Kaynaklar ve ileri okuma:
https://www.nature.com/nrn/posters/als/nrn_als_poster.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4463186/pdf/JCI71601.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5746010/pdf/13024_2017_Article_232.pdf
https://www.nature.com/articles/nrn3430.pdf
https://www.als.org.tr
http://www.alsa.org
Görsel Medscape Neurology
