Bir Aile Laneti
1980’lerin başlarında İtalyan bir hekim, ailesini uzun zamandır sarsan gizemli ve korkunç bir hastalığı araştırıyordu. Önceki nesillerde bu hastalık en az 13 akrabasının ölümüne sebep olmuştu. Bu illet popülasyonun geri kalanına yayılmamıştı; yalnızca onun soyağacına bulaşmıştı. Bilimsel ve tıbbi eğitimine rağmen bu hastalığın bir lanet olabileceği fikrini kafasından atamıyordu. Çünkü hem yalnız ailesine özgü gibi görünüyordu hem de bu hastalığın çok sinsi semptomları vardı.
Bu hastalıktan mustarip olanlar inatçı ve geçmeyen bir uykusuzlukla (insomnia) boğuşmak zorundaydı. Korkunç yorgunluğa rağmen her biri uyuma yeteneklerini kaybetmiş gibiydi. Aylar süren uykusuzluğun en sonunda da, normal vücut fonksiyonlarının bozulmasıyla ölümle karşı karşıya kalmışlardı. Bu hekimin araştırmaları modern tıbbın nadir görülen bir hastalık olan ölümcül ailesel insomnia (fatal familyal insomnia) hakkında bilinen ilk verileri.
Okuyucular için bir uyarı: Birazdan okuyacağınız hikâye mutlu sonla bitmiyor.
İtalyan Vaka Çalışması
Hekim 1983’te bu ailesel hastalığın başlangıç semptomlarını fark ettiği yakın bir akrabasını Bologna Üniversitesi Nöroloji Hastanesi’ne getirdi. Hastaneye yatırıldığı esnada, yalnızca 2-3 saat uyumasına sebep olan gece uykusuzluğu (noktürnal insomnia) dışında hasta genel olarak sağlıklıydı. Hekimimiz bu kısmi insomnianın yavaş ve sürekli bir ilerlemenin başlangıcı olduğunu biliyordu. Ve nörolojik bir araştırmanın, altta yatan sebebi aydınlatmasını ve ailesini bu lanetli ızdırabın pençesinden kurtarabilmek için bir çare bulabileceğini umuyordu.
Bir muayenenin ardından hastada konuşma bozukluğu, ışık değişikliğine hassasiyeti azalmış küçülmüş gözbebekleri ve her iki kolda titreme gibi bulgulara rastlandı. Kendi haline bırakıldığında hasta stupora (bilincini kaybederek sesli uyaranlara yanıt verememe, ancak ağrılı ve tekrarlayan uyaranlara yanıt verebilme) giriyor, nefes alışverişi düzensizleşiyor ve kompleks istemli hareketlerle rüyada gibi davranışlarda bulunuyordu.
Hafif bir uyaran hastayı bu uyanıkken gördüğü rüyalardan uyandırıp dikkatini toplamasını sağlıyordu. Hasta doktorların söylediklerini uygulayabiliyor ve nörolojik muayenenin gerektirdiği görevleri yerine getirebiliyordu. Semptomları hafifletmek için yapılan sayısız tedavi girişimi işe yaramamış ve hastanın durumu giderek kötüleşmişti.
İlk hafif ama endişe verici nörolojik semptomlardan bir ay sonra, hastada kalıcı otonomik bozuklular başladı: İşeme ve dışkılamada zorluk, burun boşluğunun mukusla dolması, gözyaşı ve terin kontrol dışı salgılanması ve vücut sıcaklığında artış.
Geçen bir diğer ayın ardından hastanın uyku bozukluğu günde yalnız bir saat süren ve fiziksel hatta bazen şiddetli sonuçları olan gerçekçi rüyalarla bölünen bir uyku halini aldı.
Bir sonraki ay, normal uykudan geriye hiçbir şey kalmamıştı. Uyanıklık ve uyanık rüyalar esnasında yapılan elektroensefealografi (EEG) sonuçları karakteristik uyku bulgularından yoksundu.
Hasta yalnızca sıkı bir kavrama ya da kuvvetli bir sarsmayla uyandırılabildiği gündüz düşlerine daha sık yakalanır oldu. İnanılmaz bir yorgunluktan şikayetçiydi ve anlaşılmaz konuşuyordu. Başlangıç semptomlarının 6 ay sonrası ve total insomnia halinin 3 aylık periyodu boyunca otonomik semptomları giderek kötüleşti ve bilişsel becerileri giderek azaldı. Yemek yiyemiyor, boşaltımını kontrol edemiyor, gürültülü ve düzensiz bir biçimde nefes alıyordu. Kan basıncı ve kalp hızı tehlikeli seviyelere yükselmişti. Nörolojik muayenesi esnasında doktorların ona söylediklerini uygulayabilse de, kafası karışmış ve ne yaptığını bilmez bir haldeydi. Söyledikleri anlaşılmıyor, basit görevleri bile yerine getiremiyordu. Doktorların tüm çabalarına rağmen hiçbir şey hastanın uykuya dalmasını sağlayamıyordu.
Semptomların başlangıcından 8 ay sonrasında doktorlar mümkün olan tüm farmakolojik tedavileri denemiş, ama bunlar ne semptomlarını iyileştirmiş ne de hastaya uyku sağlayabilmişti. En güvenilir genel anesteziklerden biri olan barbitürat tiopental enjeksiyonu hastada koma benzeri bir durum sağlamış ve doktorları oldukça rahatlatmıştı. Fakat katatonik haldeki hastanın EEG aktivitesine baktıklarında doktorların gördüğü şey hastanın uykuda olmadığıydı. Hasta sadece uyanık bir koma halindeydi…
Bu art arda gelen başarısızlıkların ardından doktorlar, otonomik bozuklukların son evresini yaşayan hasta için yeni bir tedavi seçeneği konusunda umutsuzlardı. Ki yeni bir seçenek de kalmamıştı.
Hastalığının son dönemlerinde hasta inlemeler, kıvranmalar ve yaygın kas spazmlarıyla boğuştu. Yüksek ateşiyle tarif edilemez durumdaydı. Semptomların başlangıcının 9 ay sonrasında akciğerlerinin yavaşça sıvıyla dolması yüzünden kısa sürede öldü. Doktorların tüm çabasına rağmen hiçbir şey uykusuzluğuna fayda etmemişti.
Ölümcül Ailesel Uykusuzluk
Bugün hala ölümcül ailesel uykusuzluk için bir tedavimiz yok ve her vaka aynı klinik süreci izleyerek ve aynı patolojik bulguları göstererek ölümle sonuçlanıyor. Hastalığın klinik bulguları tedavisiz kalan insomninin ileri otonomik ve motor bozukluklarla beraber ilerlemesi sonucu oluşur. Nihayetinde demans ve bitkisel hayat ile sonuçlanır.
Ölüm sonrası değerlendirilen patolojik bulgularsa şu şekilde: Kalp ve dalak anormal derecede genişlemiş, böbreküstü bezleri zarar görmüş ve beynin merkezinde bulunan anterior ventral ve medidorsal talamik çekirdeklerdeki büyük nöronların neredeyse tamamı yok olmuştu. İlginç bir şekilde beynin geri kalanı etkilenmemişti.
İtalyan vaka da neredeyse aynı karakteristik bulguları göstermiş ve ölümü de hastalığın tipik sürecini izlemişti. Semptomları 53 yaşında başlamıştı. Hastalığın ortalama görülme yaşı da 49.3. Ve yine 12.5 ay süren ortalamaya yakın bir şekilde hastalığı da 9 ay sürmüştü.
Ölümcül ailesel insomni oldukça nadir görülen bir hastalık. Şu ana kadar sadece kırk aile grubunda görüldüğü bildirildi, fakat yakalanan herkes için maalesef ölümcül.
Prion Hastalıklarıyla İlişkisi
Atrofik beyinler üzerindeki otopsi çalışmaları ve etkilenmiş ailelerle yapılan genetik çalışmalar sonucu araştırmacılar ölümcül ailesel insomni ile prion hastalıkları arasında bir ilişki buldu. İnsanlarda 20.kromozomda bulunan PrP genindeki tek bir mutasyon normal PrP proteini yerine onun adeta şeytani ikizi gibi olan prion proteinini üretmesine sebep olur. Prionlar virüsler gibi kendi kendini çoğaltıp enfeksiyöz olmalarına rağmen hiçbir genetik komponent içermezler. Basitçe diğer proteinleri de kendi patolojik versiyonlarını üretmeleri için uyararak yeni prionlar oluşmasına sebep olurlar.
Prionların keşfi ölümcül ailesel insomninin tanımlanmasından önceye denk gelir. Ölümcül ailesel insomninin modern bir klinikte ilk kez tanı almasından 26 yıl önce, Papua Yeni Gine’de Avustralyalı antropologlar, Kuru adı verilen ve yerel halka endemik ve yaygın bir hastalık keşfetti. Hastalıktan etkilenenler başlangıçta zayıflık ve titreme nöbetleri geçirir, ardından şiddetli titreme, enfeksiyon veya zatürre gelir. 1961’de Papua Yeni Gine’de bu hastalığı araştırmak üzere bir hastane açıldı. Kuru hastalarındaki otopsi çalışmaları serebral korteksin nöral dokusunda çiçek bozuğu, süngerimsi tuhaf bir atrofi paterni gösterdi. Kuru hastalığı yerel halka endemik olduğundan antropologlar ya da hastalarla ilgilenen diğer sağlık çalışanlarına bulaşmadı. Bu da hastalığın halk arasında bir gelenek olan yamyamlık nedeniyle bulaştığını gösterdi.
Benzer süngerimsi (spongioform) patterne sahip nöral dejenerasyon ve bulaşıcılıkla seyreden diğer hastalıklar -örneğin keçi ve koyunlarda görülen scrapie ve geyiklerde görülen CWD (chronic waste disease) gibi- daha sonra bulaşıcı spongioform ensefalopatiler başlığı altında toplandı. Bu birbirinden farklı hastalıkların benzer beyin hasarı patterniyle seyrettiğini fark eden araştırmacılar, yeni bir hastalık grubuyla uğraşmakta olduklarını anladılar ve olası etkenleri araştırmaya başladılar. Viral bir ajan olma ihtimali yoktu; çünkü uzun süren inkübasyon ve görülen semptomlar viral bir mekanizmayla uyuşmuyordu. Ayrıca hiçbir virüs izole edilmemişti. Kendi kendini kopyalayan bir protein hipotezi sunuldu. Ajanlarına da “proteinli enfeksiyöz parçacıklar (proteinaceous infectious particles)” ın kısaltması olarak prion adını verdiler.
Nükleik asit olmadan bir biyolojik materyalin çoğalması başlangıçta bilim camiasında şüpheyle karşılandı. Çünkü nükleik asitlerin canlı organizmaların genetik bilgiyi sonraki kuşaklara aktarmasını sağlayan bu davranışı, biyolojinin santral dogmasıydı ve prionlar buna aykırıydı. Yine de prionların çoğalmasını açıklayan olası mekanizmalar yayınladı ve prion hipotezi ilgi çekti.
Bulaşıcı spongioform ensefalopatiler şu an prion hastalıkları olarak kabul ediliyor. Bu hastalıklar nöronların ölümüne ve sağlıklı geniş nöral doku alanlarının süngerimsi bir hal almasına sebep oluyor. Prionlar immün yanıt oluşturmuyor ve vücudun hatalı üretilmiş proteinleri tespit ettiği metodlara duyarlı değiller. Papua Yeni Gine’de endemik olan Kuru gibi kişiden kişiye ya da Deli Dana Hastalığı olarak bilinen ve sığırlarda görünen spongioform ensefalopati gibi türden türe bulaşabilir.
Prion hastalıklarında görülen doku hasarının altında yatan mekanizma henüz bilinmiyor. Ve ilginç olan, memeli nöronlarının bu proteinlerin patolojik olmayan versiyonları olan ve sellüler prionlar olarak isimlendirilen proteinlerle dolu olması. Bunun fizyolojik önemi de gizemini koruyor. Sellüler prion proteinleri patolojik karşıtlarından yapısal olarak oldukça farklı ve enfeksiyöz değiller.
Doku hasarına sebep olanın yanlış katlanmış bu enfeksiyöz prionların birikimi sonucu mu yoksa indirekt yollarla mı olduğu belirsiz. Örneğin eğer sellüler prionlar normalde nöronların korunmasında görev alıyorsa bu fonksiyonel formun kaybı hücreyi nörodejeneratif sürece hassas hale getiriyor olabilir.
Spongioform ensefalopatilerin Deli Dana Hastalığı gibi en sık karşılan tipleri oldukça enfeksiyözdür ve konaklar arasında bu proteinin direkt taşınması yoluyla bulaşır. Yine de spongioform ensefalopatilerin hem spontan hem de ailesel olarak görülmesi bu hastalığın genetik bir sebebi olabileceğine işaret ediyor. Konak yanlış katlanacak bir protein kodluyor olabilir. Ve bu hatalı genotip hatalı katlanan proteinlerin üretilmesine veya normal katlanmış proteinlerin üretiminin azalmasıyla diğer proteinlerin hatalı katlanmasına sebep oluyor olabilir.
Acı Veren Gizemler ve Cevapsız Sorular
Prionun tanımlanması, sayısız detaylı vaka ve otopsi çalışması ve akla yatkın birçok teoriye rağmen ölümcül ailesel uykusuzluk hakkında hala sinir bozucu derecede az bilgimiz var. Semptomlar akla bir sürü yanıltıcı soru getiriyor. Örnek verecek olursak; otonomik bozuklukların kendisi mi uykusuzluğa sebep oluyor? Talamusun normal uykudaki işlevi nedir? Ve talamusun hasarı neden uykusuzluğa sebep oluyor? Homeostasisin düzenlenmesinde uykunun rolü ne? Hastalığa sahip kişilerde gözlenen gündüz düşlerinin özellikleri neler?
Maalesef bu basit soruların cevaplarına sahip olsaydık bile bu trajik semptomların nasıl tedavi edileceğini bilmiyoruz. Organizmanın homeostasisi sağlaması için uykunun kesin rolü bilim camiasında süregelen tartışma ve spekülasyonların odak noktalarından biri. Ve bilgimiz tamamlanana kadar da ölümcül ailesel uykusuzluk, bazı en basit nöral fenomenlerin nasıl gerçekleştiği hakkında ne kadar az şey bildiğimizi hatırlatan bir kâbus olarak kalacak.
Çeviren: Zerin Şengül
Yazı ilk olarak 31 Ekim 2017 tarihinde Knowing Neurons sitesinde İngilizce olarak yayınlanmış olup NöroBlog’un Knowing Neurons ile gerçekleştirdiği işbirliği ile Türkçe diline çevrilmiş ve yayınlanmıştır.
NöroBlog’u Patreon üzerinden desteklemek için: patreon.com/NoroBlog
Anasayfamızdan daha fazla sinirbilim yazısına ulaşabilir, podcast ve videolarımıza erişebilirsiniz.
